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AbstractAbstract
[en] During the last decades, epigenetics has expanded the basic information defined by the DNA code and has significantly contributed to our current understanding in essential cellular processes and embryonic development. Epigenetic modifications, such as DNA methylation and reversible acetylation, methylation or phosphorylation of histones alter the highly flexible chromatin structure, thereby resulting in changes of overall eukaryotic gene expression. Disturbances of epigenetic modification equilibriums have been associated with the emergence of a variety of diseases and cancer. The aim of the following work was to clarify the contribution of the epigenetic modification proteins histone deacetylase 1 (HDAC1) and DNA methyltransferase 1 (DNMT1) in mouse brain development and in a murine teratoma tumor model system. In the first part of this thesis, we conditionally deleted HDAC1 in the mouse central nervous system. Interestingly, loss of HDAC1 led to no obvious neurological phenotype. To some extent, the lack of a phenotype could be explained by the fact that HDAC2 was found reactivated in HDAC1 deficient glia cells. In the second part, we investigated the loss of DNMT1 in the mouse central nervous system. In contrast to earlier findings, our DNMT1 deletion led to a severe postnatal neurodevelopmental phenotype, accompanied by a complete arrest in brain development and overrepresentation of astrocytic glia cells. Strikingly, we detected a block in oligodendrocyte differentiation and the failure of DNMT1 deficient brains and spinal cords to be myelinated. In summary, our central nervous system-specific DNMT1 knockout mice revealed similarities to the human neurodevelopmental disease Rett syndrome, which is caused by a mutation of a DNA methyl-binding protein. Finally, we investigated the specific contribution of HDAC1 to tumor formation in an experimental mouse teratoma system. We unexpectedly found that tumors derived from HDAC1 knockout embryonic stem cells resembled highly aggressive teratocarcinoma displaying loss of epithelial structures. We found that HDAC1 acts as a direct repressor of the Snail1 gene, a potent inducer of epithelial to mesenchymal transition. Remarkably, the murine phenotype was entirely mirrored in human patient samples, where teratoma of testes and ovaries represent a common malignancy in young individuals. (author)
[de]
Waehrend der letzten Jahrzehnte erweiterte das Feld der Epigenetik grundlegend unser Verstaendnis von essentiellen zellulaeren Prozessen wie Differenzierung, Embryonalentwicklung und Tumorgenese weit ueber die Grenzen der in der primaeren DNA-Sequenz enthalteten Information hinaus, welche durch den genetischen Kode festgelegt ist. Epigenetische Modifikationen, wie zum Beispiel DNA Methylierung und reversible Azetylierung, Methylierung oder Phosphorylierung von Histonproteinen fuehren zu einer Veraenderung der flexiblen Chromatinstruktur, die sich in unterschiedlicher Genexpression auswirken. Stoerungen des epigenetischen Gleichgewichts wurden mit der Entstehung verschiedener Krankheiten und der Entwicklung von Krebs in Verbindung gebracht. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Funktion der epigenetischen Modifikationsproteine Histondeazetylase 1 (HDAC1) und DNA Methyltransferase 1 (DNMT1) einerseits waehrend der Maus Gehirnentwicklung und andererseits in einem Maus Teratom Tumorsystem genauer zu beleuchten. Im ersten Teil dieser Dissertation eliminierten wir durch Knockout Technologie die Funktion des Hdac1 Gens im Zentralnervensystem der Maus. Interessanterweise fuehrte der Verlust von HDAC1 zu keinem offensichtlichen neurologischen Phaenotyp. Das Fehlen eines neuronalen Phaenotyps konnte teilweise dadurch erklaert werden, dass HDAC2 in HDAC1 defizienten Gliazellen reaktiviert wurde. Im zweiten Teil untersuchten wir den Effekt des DNMT1 Verlusts im Zentralnervensystem der Maus. Im Unterschied zu frueheren Ergebnissen, fuehrte unser DNMT1 Knockout zu einem schwerwiegenden postnatalen Phaenotyp, der durch einen Stillstand der Gehirnentwicklung und einem UEberschuss an astrozytischen Gliazellen gekennzeichnet war. Auffaelligerweise detektierten wir eine komplette Blockade der Oligodendrozytendifferenzierung und das Fehlen von Myelinisierung im Gehirn und Rueckenmark. Zusammenfassend weisen unsere DNMT1 Knockout Maeuse AEhnlichkeiten zu einer humanen Neuroentwicklungsstoerung, dem Rett Syndrom auf. Die Ursache dieser Krankheit liegt in der Mutation eines Proteins, das spezifisch an methylierte DNA bindet. Letztendlich untersuchten wir die spezifische Beteiligung von HDAC1 an der Tumorentstehung mit Hilfe eines experimentellen Maus Teratoma Tumorsystems. Wir fanden unerwarteterweise heraus, dass Tumore, die aus HDAC1 defizienten Stammzellen entstanden waren, aggressiven Teratokarzinomen mit Verlust von Epithelstrukturen aehnelten. Weiters stellten wir fest, dass HDAC1 als direkter Repressor das Snail1 Gen kontrolliert, welches epithelialen zu mesenchymalen UEbergang reguliert. Interessanterweise wurde der Maus Phaenotyp in menschlichen Tumorproben widergespiegelt, in denen Tumore der Testes und der Ovarien eine haeufige Krankheitsursache in jungen Individuen darstellen. (author)Primary Subject
Source
2009; 179 p; Available from Vienna University, Library and archive services, Dr.-Karl-Lueger-Ring 1, 1010 Vienna (AT); Thesis (Ph.D.)
Record Type
Miscellaneous
Literature Type
Thesis/Dissertation
Country of publication
ACYLATION, AMINES, ANIMAL CELLS, ANIMALS, AZINES, BODY, CENTRAL NERVOUS SYSTEM, CHEMICAL REACTIONS, DISEASES, HETEROCYCLIC COMPOUNDS, MAMMALS, NERVOUS SYSTEM, NUCLEIC ACIDS, ORGANIC COMPOUNDS, ORGANIC NITROGEN COMPOUNDS, ORGANIC OXYGEN COMPOUNDS, ORGANS, PROTEINS, PYRIMIDINES, RODENTS, SOMATIC CELLS, VERTEBRATES
Publication YearPublication Year
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