Contexte: L'adenocarcinome pancreatique canalaire (PDAC) est un cancer de mauvais pronostic en partie en raison de la resistance aux traitements conventionnels de chimiotherapie ou de radiotherapie. Certaines substances bioactives issues de l'alimentation (BFCs), prooxydantes sont capables de potentialiser l'action cytotoxique des drogues conventionnelles dans le PDAC. Par ailleurs ces BFCs pourraient augmenter les cassures de l'ADN induites par les radiations ionisantes. Objectifs: evaluer l'action combinee de BFCs en association avec la chimiotherapie et la radiotherapie dans des modeles de PDAC et identifier les mecanismes impliques dans la chimio/radiosensibilisation. Methodes: La survie cellulaire a ete evaluee in vitro en presence de BFCs en combinaison sur 4 lignees tumorales pancreatiques. La production d'especes reactives de l'oxygene (ROS) a ete mesuree par cytometrie en flux et par microscopie a fluorescence. Les mecanismes moleculaires ont ete decryptes par western-blot (voies de signalisation) et cytometrie en flux (cycle cellulaire et apoptose). Enfin nous avons evalue l'association de BFCs en gavage avec la chimiotherapie par gemcitabine intraperitoneale et avec la radiotherapie de 2 Gy par fraction in vivo, sur des greffes sous-cutanee de cellules CAPAN-2. Resultats: In vitro, le resveratrol (R), la capsaicine (C) et le sulforaphane (S) etaient cytotoxiques avec effet inhibiteur significativement plus eleve en combinaison (R+C), (C+S) ou (R+C+S), sans effet sur les fibroblastes. Par ailleurs, les combinaisons potentialisaient l'action autrement limitee de la gemcitabine sur les cellules testees in vitro. In vivo, l'addition de R+C au traitement par gemcitabine a dose reduite a permis une regression tumorale equivalente a celle obtenue avec la gemcitabine a pleine dose. Par ailleurs, in vitro, l'ajout des BFCs seuls et combines a la radiotherapie augmente de facon significative la toxicite cellulaire sur la lignee epitheliale CAPAN-2, compare au traitement par radiotherapie seule comme aux traitements par BFCs seuls ou combines. In vivo, la combinaison R+C associee a la radiotherapie a permis une diminution significative des volumes tumoraux comparee a la radiotherapie seule. L'etude des voies de signalisation a montre une augmentation de proteines pro-apoptotiques avec l'association R+C, en rapport avec une induction augmentee de ROS, mais aussi, de facon surprenante, une inhibition de la reparation de l'ADN par inhibition de la phosphorylation d'ATM. Ces deux effets combines precipitaient la mort des cellules tumorales. Conclusions: Les combinaisons de R+C ont un effet chimiosensibilisant et radiosensibilisant dans un modele preclinique de PDAC, avec des mecanismes moleculaires identifies pertinents dans le contexte des therapies testees. En associant les BFCs, a la chimioradiotherapie avec gemcitabine, on peut esperer une double potentialisation de la radiotherapie et de la chimiotherapie, en augmentant l'efficacite de la RT, et en diminuant la dose de gemcitabine associee pour une meme efficacite et une meilleure tolerance du traitement. (auteur)